小胶质细胞参与阿尔茨海默病（AD）病理学已成为决定风险的致病事件。虽然已知载脂蛋白E（APOE）会改变AD风险，但尚不清楚小胶质细胞apoE如何影响大脑认知和AD病理。

2023年10月19日，梅奥诊所/香港科技大学卜国军团队在Nature Immunology（IF=31）在线发表题为“Cell-autonomous effects of APOE4 in restricting microglial response in brain homeostasis and Alzheimer’s diseas”的研究论文，该研究通过在小胶质细胞和中枢神经系统相关巨噬细胞(CAMs)中表达apoE亚型的条件小鼠模型，证明了apoE3介导的小胶质细胞激活和功能的细胞自主效应，而apoE4会否定这些效应。apoE3在小胶质细胞/CAMs中的表达可以改善认知功能，增加淀粉样斑块周围的小胶质细胞，减少淀粉样蛋白病理和相关毒性，而apoE4的表达通过损害脂质代谢而损害或对这些结果没有影响。单细胞转录组分析显示apoE3表达后抗原呈递和干扰素通路增加。相反，apoE4表达下调补体和溶酶体途径，促进应激相关反应。

在小鼠内源性apoE存在的情况下，小胶质细胞apoE4加剧了淀粉样蛋白病理。最后，作者观察到淀粉样斑块周围Lgals3阳性反应的小胶质细胞减少，APOE4人脑和诱导多能干细胞来源的小胶质细胞中脂滴积累增加。该研究确定了小胶质细胞/ CAM表达的apoE在脑功能和淀粉样蛋白病理发展中的关键同工型依赖性作用，为apoE4如何大大增加AD风险提供了新的见解。

虽然蛋白质聚集物的存在，包括由淀粉样蛋白-β (Aβ)组成的细胞外淀粉样斑块和由过度磷酸化的tau形成的细胞内神经原纤维缠结，长期以来一直与AD有关，但新出现的证据表明，病理相关的小胶质反应是AD发病机制的中心事件。中枢神经系统（CNS）中的小胶质细胞与星形胶质细胞一起协调大脑的平衡，调节神经元的通信，并在衰老、神经元损伤和注意力缺失症发展过程中保护或促进神经退行性变。尽管星形胶质细胞在大脑中产生大部分apoE，但小胶质细胞也会分泌大量apoE，特别是当它们随着年龄的增长和AD发病机制被激活时。鉴于与常见的APOE3等位基因相比，APOE4大大增加了AD风险，揭示细胞类型特异性和apoE亚型特异性对AD发病机制的影响有望确定AD风险的潜在机制，从而为apoE靶向治疗提供信息。

小胶质细胞是大脑的先天免疫细胞，被认为是局部损伤的第一个传感器，随着年龄的增长会变得功能失调β斑块周围小胶质细胞的早期扩张被认为具有保护作用，因为它限制了斑块的生长以及淀粉样蛋白相关的神经元损伤。事实上，小胶质载脂蛋白E在阿尔茨海默病发病网络中起着中心枢纽作用。ApoE4已被证明通过影响小胶质细胞反应来加速tau介导的神经退行性变。最近的研究表明，激活反应小胶质细胞(ARM)，也称为疾病相关小胶质细胞(DAM)和小胶质神经退行性表型(MGnD)，在AD小鼠模型中具有保守的转录特征，Apoe是与衰老、淀粉样蛋白和tau病理相关的最高调控基因之一。

重要的是，apoE缺乏抑制小胶质细胞对淀粉样蛋白病理的反应，并减少AD小鼠模型中的ARM特征。有趣的是，髓样细胞上表达的触发受体2 (TREM2)是apoE的小胶质受体，在小胶质通路中连接AD的两个关键遗传危险因素。小胶质细胞中的apoE-TREM2通路被发现感知凋亡神经元并调节神经退行性表型开关。因此，了解小胶质载脂蛋白E亚型对脑功能和AD相关病理的特定作用，可能为针对AD中小胶质介导的神经炎症反应提供有效的策略。

　apoE4的表达破坏小胶质屏障和吞噬功能

鉴于apoE在中枢神经系统星形胶质细胞和其他细胞类型中高度表达，评估小胶质细胞apoE对脑功能和AD发病机制的具体贡献一直具有挑战性。为了解决这个问题，作者开发了新的小鼠模型，在全局Apoe敲除(KO)背景下，在脑组织巨噬细胞(包括小胶质细胞和CAMs)中有条件地表达人类APOE3或APOE4。

重要的是，该研究发现小胶质细胞/CAMs表达的apoE3增强了ARM转录组特征，以响应淀粉样蛋白病理，从而对脑功能产生有益影响，并改善淀粉样蛋白沉积。相反，表达apoE4的小胶质细胞/CAMs未能引发ARM反应，而是促进了雷帕霉素(mTOR) -eIF2相关应激途径的哺乳动物靶点和突触功能受损。该研究表明，小胶质细胞载脂蛋白E亚型对脑功能和小胶质细胞对淀粉样蛋白病理反应的不同影响，为小胶质细胞/CAM表达的载脂蛋白E亚型如何调节AD发病机制建立了新的分子见解。